中国行业发展报告

　　6月2日，米内网讯，5月31日，普利制药发布公告称，公司于近日收到FDA签发的注射用比伐芦定仿制药上市批准通知。该产品属于公司共线生产的品种之一，数据显示，早前公司已拿下7个产品的ANDA文号，对公司拓展美国市场带来积极影响。普利制药在公告中提到，公司的注射用比伐芦定属于共线生产品种，在2020年12月获得FDA的暂时批准，目前美国原研产品还在专利保护期内，专利期至2029年1月27日。普利制药于2021年1月向FDA递交了PIV专利（与所申请仿制药相关的专利是无效的或仿制药不侵权）声明，同时也向原研注射用比伐芦定上市许可持有人和专利持有人发起专利挑战，原研公司在收到通知后的45天内未发起任何对普利制药注射用比伐芦定专利挑战的诉讼，即公司注射用比伐芦定ANDA挑战专利成功，随后公司向FDA通报上述进展并提交注射用比伐芦定仿制药最终上市批准的申请，近日公司收到FDA的上市批准通知，标志着公司具备了在美国销售注射用比伐芦定的资格。
　　【点评】注射用比伐芦定是一种人工合成的抗凝血药物，2020年在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端销售额超5亿元，海南普利制药的4类仿制上市申请于2020年9月获批并视同过评，目前国内市场上有7家药企获得该产品的生产批文（含1家原研进口）。

　　6月1日，医药魔方讯，万春医药宣布其核心产品“注射用普那布林浓溶液”用于化疗导致的重度中性粒细胞减少症（CIN）的新药上市申请（NDA）已正式获得美国FDA受理，并获得FDA授予的优先审评资格，PDUFA预定审批期限是2021年11月30日。普那布林是万春医药自主研发的First-In-Class鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，是天然海藻活性成分经优化的全新小分子药物。通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于G-CSF的作用机制来减少早期CIN的发生。
　　【点评】无论是在一线还是后线治疗，化疗依然是当前的癌症标准治疗方案中不可或缺的组成部分。CIN是化疗最常见的副作用之一，其发生与化疗直接杀伤人体细胞（肿瘤细胞或正常细胞）的作用机制有关，是化疗损害造血系统后出现的共性问题，与癌症类型无关。CIN不仅能够引发直接威胁患者生命的感染，还能够导致化疗相对剂量强度（RDI）的降低，进而影响化疗获益导致生存期缩短。临床不良结局的发生率与CIN的严重程度（重度）和持续时间密切相关。公开数据显示，每年有超过6万名患者因中性粒细胞减少性发热而住院，而且中性粒细胞减少影响着7%～65%的接受化疗的患者。

　　5月24日，米内网讯，NMPA官网显示，人福的1类新药注射用磷丙泊酚二钠获批上市，适应症为全麻诱导。自审评制度改革以来，国产新药加速上市，2016年至今已有6个神经系统1类新药获批，这些新药上市后销售规模迅速扩张，让患者享受到了更好的治疗效果。2016年至今获批临床的神经系统新药中，海思科、科伦等明星药企已有1类新药进入到Ⅱ、Ⅲ期临床阶段，可以预见这个千亿市场即将迎来新一轮爆发期。
　　【点评】丙泊酚类药物是临床用量最大的静脉麻醉药物，而人福的1类新药磷丙泊酚二钠是一种新型短效静脉全身麻醉药，它在体内被代谢成丙泊酚后产生麻醉作用。据悉，该新药有效解决丙泊酚蓄积毒性的问题，更安全、镇静效果更强，相比丙泊酚，使用磷丙泊酚的病人心率、血压更稳定，磷丙泊酚为冻干粉针剂，水溶性高。

　　5月24日，医药魔方Info讯，CDE官网显示，百济神州first-in-class HPK1抑制剂BGB-15025胶囊临床申请正式获得NMPA受理，用于治疗实体瘤。这也是百济神州“真正意义上第一款自主研发的具备首创新药（first-in-class）潜力的候选药物”。今年3月10日在国外进行的I期临床研究中，首例受试者已接受BGB-15025治疗。百济神州在HPK1抑制剂的研发中跑到了世界前端。BGB-15025在生化和细胞水平均表现出对HPK1蛋白强效和特异性的抑制，而在早期毒理研究中展现了广泛的治疗窗口和显著的体内外药效活性。
　　【点评】HPK1（造血祖细胞激酶1），也称MAP4K1，是一个免疫调节相关蛋白，其主要功能是负向调控T细胞受体通路的激活和抑制T细胞增殖。HPK1通过分别诱导SLP-76和BLNK的磷酸化/泛素化来抑制T细胞受体（TCR）信号和B细胞受体信号，可以促进免疫系统尤其是T细胞的激活，其作为治疗癌症的靶点的有效性和安全性已经得到大量的研究支持。

　　5月24日，美通社讯，绿叶制药集团宣布，其自主研发的创新制剂——利斯的明多日透皮贴剂的上市申请已成功通过欧盟非集中审评程序。自2021年5月21日审评结束之日起，该产品已具备在欧盟多个参审成员国的上市许可资格。利斯的明多日透皮贴剂用于治疗与阿尔茨海默病相关的轻、中度痴呆症。阿尔茨海默病是一种不可逆的神经退行性疾病，尽早干预对于改善症状，延缓疾病进展具有重要的临床意义。然而，由于该疾病造成的记忆障碍、认知异常等问题，使老年患者的治疗存在诸多困难。实际临床治疗过程中，患者存在依从性差、因不良事件停药发生率高、用药管理困难等问题，严重影响治疗效果之余，也给家庭、社会带来沉重的照护和经济负担。《2019年世界阿尔茨海默病报告》指出：超过50%的照护者称其健康因照护责任而受到影响，每年全球的痴呆症治疗费用估计约1万亿美元。
　　【点评】阿尔茨海默病被誉为最难突破的治疗领域之一，一方面新药研发进展缓慢，另一方面现有治疗药物非常有限。据《2019阿尔茨海默病事实与数据报告》，截至2019年，美国食品药品监督管理局仅批准了六款阿尔茨海默病治疗药物，利斯的明是其中之一，为治疗阿尔茨海默病相关痴呆症的一线用药，在全球市场销售。

　　5月18日，新浪医药讯，5月17日，友芝友生物PD-L/TGF-β双抗Y101D获临床默示许可，适应症为局部晚期或转移性肿瘤。据了解，这是友芝友生物继M802、M701和Y150之后，开发的第四个双特异抗体新药。此前，该项目已于2021年1月23日获美国FDA临床批准。免疫治疗是对肿瘤最有前景的治疗方法之一。PD-1/PD-L1单抗因抗癌谱广、疗效持久、副作用易耐受而备受瞩目，但是其响应率局限在大约20%肿瘤病人。为了让更多的患者对这些免疫疗法产生响应，很多试验正在评估抗PD-1/PD-L1与其他靶点结合的联合疗法或者双特异抗体研发。
　　【点评】PD-L1/TGF-β为热门的双抗研发领域之一，从药物的设计上来看，靶向PD-L1和TGF-β的双重功能融合蛋白既能抑制PD-L1蛋白配体、发挥一般PD-L1抗体的功能，又能抑制TGF-β通路，减轻对免疫细胞的抑制、降低癌症转移的机会，双靶点协同提升免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤效果。较PD-1单抗药物而言，这种双功能蛋白可以极大地提升药物的有效率，并降低PD-1单抗与其他药物联合用药的不良反应。

　　5月18日，新浪医药讯，5月17日，康希诺生物发布公告称，康希诺生物和上药三维生物同意分别向上海上药康希诺生物制药有限公司增资人民币5.55亿元以及5.4989亿元，将上药康希诺的注册资本从人民币1亿元增加至人民币12.0489亿元。康希诺生物拟将上药康希诺作为其在上海的生产基地，用于腺病毒载体新冠疫苗克威莎的生产和供应，该基地年产能不少于2亿剂。根据公告，本次增资项下康希诺生物和上药三维生物拟作出的出资，预期将用于升级生产设施、聘请技术和生产人员、采购生产设备和原材料。
　　【点评】增资前，上药康希诺由康希诺生物、上药三维生物和产业投资基金分别持有45%、40%及15%；增资后，上药康希诺由本公司、上药三维生物和产业投资基金分别持有约49.8%、49.0%及1.2%。

　　5月18日，医药观澜讯，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，由浙江医药和其子公司新码生物申报的注射用重组人源化抗HER2单抗-AS269偶联物（ARX788）拟纳入突破性治疗品种，拟定适应症为：HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗。值得一提的是，该产品已经在今年初获得FDA授予快速通道资格，作为单药用于已接受过一种或多种抗HER2治疗的晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。公开资料显示，ARX788是针对HER2过表达的肿瘤（包括乳腺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和卵巢癌）的抗体偶联药物（ADC）。它是基于Ambrx公司新一代ADC技术平台精确设计的一款ADC，由两个细胞毒素特异性连接到以曲妥珠单抗为基本骨架的抗体上。通过一系列对细胞毒素AS269（Ambrx公司专有的微管蛋白抑制剂）的数量、位置和化学键的设计筛选，ARX788在临床前实验中的活性得以最大的优化。
　　【点评】HER2是一种重要生物标志物，在许多不同的组织中有普遍表达，并且其过表达已被认为是多种癌症类型的基因驱动因素。其中，大约20%的乳腺癌过表达HER2/neu基因，这导致这些癌症更加侵略性的快速增长。目前，HER2阳性转移性乳腺癌仍存在未满足医疗需求，患者面临着复发和耐药等多重问题。

　　5月13日，中证网讯，长春高新5月12日晚公告称，公司所属子公司百克生物收到中国证监会出具的批复。根据批复，中国证监会同意百克生物首次公开发行股票并在科创板上市的注册申请。百克生物将根据中国证监会及上交所的相关规定及要求开展后续工作。百克生物是一家主要致力于传染病防治的创新型生物医药企业。自设立以来至今，公司主要从事人用疫苗的研发、生产和销售。公司目前拥有水痘疫苗、狂犬疫苗以及冻干鼻喷流感疫苗三种已获批的疫苗产品。
　　【点评】值得一提的是，百克生物的水痘疫苗市场份额一直占据领先地位，冻干鼻喷流感疫苗为国内独家经鼻喷接种的流感减毒活疫苗。同时，公司还拥有12项在研疫苗和2项在研的用于传染病防控的全人源单克隆抗体，主要包括带状疱疹减毒活疫苗、吸附无细胞百白破（三组分）联合疫苗、b型流感嗜血杆菌结合疫苗、全人源抗狂犬病单克隆抗体、全人源抗破伤风毒素单克隆抗体等，其中4个在研项目已处于临床试验阶段，10个在研项目处于临床前研究阶段。

　　5月13日，Insight数据库讯，12日，NMPA官网显示，豪森药业的第三代EGFR抑制剂阿美替尼（商品名：阿美乐）新适应症上市申请拟纳入优先审评审批，其适应症为：具有表皮生长因子受体外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。本次报产并拟纳入优先审评审批，意味着阿美替尼很快将挺进EGFR突变NSCLC一线治疗领域，挑战阿斯利康EGFR抑制剂奥希替尼。后者是国内首款获批的第三代EGFR抑制剂，于2017年获批用于一线适应症，同样通过谈判进入了医保目录。
　　【点评】阿美替尼是全球范围内第二款获批的第三代EGFR抑制剂，也是国产首款获批上市的第三代EGFR抑制剂。2020年3月17日，阿美替尼获NMPA批准上市，用于EGFR突变阳性非小细胞肺癌的二线治疗。在同年12月的医保谈判中，阿美替尼谈判成功进入医保乙类目录，目前已正式生效，医保支付价格为176元（55mg/片）。

　　5月13日，Insight数据库讯，5月12日，CDE官网显示，恒瑞1类新药SHR-1905注射液获批临床，适应症为哮喘。目前，恒瑞已有2款拟用于哮喘的单抗药物进入临床阶段，分别为靶向IL-4R的SHR-1819和靶向IL-5的SHR-1703，根据恒瑞已布局该领域专利可以推测，SHR-1905可能为靶向胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的单抗，目前全球尚无相应的抗体获批上市。
　　【点评】全球进展最快的是安进和阿斯利康合作的靶向TSLP的单抗Tezepelumab，5月10日已经向美国FDA提交了Tezepelumab的生物制剂许可申请（BLA），用于治疗重度哮喘。据Insight数据库显示，目前阿斯利康已在国内开展Tezepelumab用于哮喘的Ⅲ期临床。国内首个布局该靶点的是康诺亚生物CM326，目前已经在国内启动Ⅰ期临床。

　　5月13日，新浪医药讯，德琪医药宣布，国家药品监督管理局（NMPA）批准塞利尼索开展一项Ⅲ期临床试验，该试验旨在评估塞利尼索治疗晚期或复发性子宫内膜癌的安全性及有效性（SIENDO）。据悉，塞利尼索是一款经过美国食品药品监督管理局（FDA）批准的选择性核输出抑制剂，可用于治疗多发性骨髓瘤（MM）和弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。在此之前，塞利尼索有5种治疗方案被纳入美国国家综合癌症网络指南，并有多项治疗方案被纳入中国临床肿瘤协会（CSCO）诊疗指南。
　　【点评】塞利尼索是同类首款且唯一一款口服型选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，由Karyopharm Therapeutics Inc.（纳斯达克股票代码：KPTI）研发，德琪医药进行研究。德琪医药在包括大中华区、南韩、澳大利亚、新西兰和东盟国家的多个亚太市场获得了塞利尼索的独家开发和商业化权利。

　　5月10日，医药观澜讯，5月7日，绿叶制药公告宣布，其控股子公司博安生物开发的贝伐珠单抗生物类似药（商品名：博优诺）正式获得中国国家药监局（NMPA）的上市批准，用于治疗晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌和转移性结直肠癌。这是中国第三个获批的贝伐珠单抗生物类似药，也是博安生物系列在研产品管线中首个获批上市的产品。贝伐珠单抗注射液是一种靶向血管内皮生长因子（VEGF）的重组人源化免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体，可通过结合VEGF-A，抑制其与VEGF受体-2（VEGFR-2）结合，继而抑制VEGF的生物学作用，包括影响血管的渗透性、增生以及内皮细胞迁移与存活，持续抑制肿瘤血管生成、生长及转移。
　　【点评】贝伐珠单抗原研药安维汀已在全球范围内获批治疗结直肠癌、乳腺癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌、非鳞状非小细胞肺癌等多种癌症。贝伐珠单抗注射液也是全球多种恶性肿瘤治疗指南全球推荐的标准方案，其显著的疗效和良好的安全性已在长期临床应用中得到医生和患者的广泛认可。此外，贝伐珠单抗注射液联合紫杉醇在用药方面也具有独特优势。

　　5月10日，新浪医药讯，5月7日，石药集团发布公告称，其附属公司石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司自主研发的抗体药物偶联物（ADC）SYSA1801获得美国食品药品监督管理局（FDA）颁发针对治疗胰腺癌的孤儿药资格认定。公告显示，胰腺癌导致每年全球超过43万人死亡，是恶性程度最高的肿瘤之一。美国癌症协会2019年统计资料显示，其1年整体生存率仅约24%，5年整体生存率约9%，占美国肿瘤相关死亡的第4位。胰腺癌的诊断和治疗方法十分有限，90%的患者被诊断时已是局部晚期或转移癌，转移后的五年中位生存率不到6%，而目前胰腺癌的治疗方法局限于常规化疗和手术切除，属于高度未被满足的临床需求。 
　　【点评】据悉，SYSA1801是一种抗claudin-18.2全人源单克隆抗体-MMAE药物偶联物，临床前体外和体内的动物实验显示SYSA1801能有效通过抗claudin-18.2抗体靶向肿瘤细胞并发生内吞，将 MMAE毒素带入肿瘤细胞而起到治疗胰腺癌的作用。

　　5月10日，医药观澜讯，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）最新公示显示，再鼎医药提交了三项efgartigimod注射液的临床试验申请，并获得CDE受理。efgartigimod是一款靶向FcRn的“first-in-class”疗法。2021年1月，再鼎医药通过一项高达1.75亿美元的合作从argenx公司获得了该候选药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的独家权益。
　　【点评】据有关网站显示，efgartigimod正在全球范围内开展多项临床研究，涉及的适应症包括重症肌无力、寻常性天疱疮、免疫性血小板减少症、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病等等。

　　4月28日，新浪医药讯，4月27日，上海医药发布公告称，近日，公司以及全资子公司Shanghai Pharmaceutical（USA）Inc.（简称“上药美国”）开发的“SPH8216（TK216）注射液”收到国家药监局核准签发的《药物临床试验批准通知书》，将于近期启动国内Ⅱ期临床试验，该项目为美国Oncternal Therapeutics,Inc.（简称“Oncternal”）公司开发。拟用适应症：复发难治性尤文氏肉瘤。2018年9月，上药美国通过参股Oncternal，获得该项目在中国开发和商业化的独家权益。2021年2月，该项目递交的临床试验申请获得国家药监局正式受理。近日，该项目获得国家药监局核准签发《药物临床试验批准通知书》，同意按照已提交的方案开展新药临床试验。截至目前，该项目公司已累计投入研发费用约671.7万元人民币。
　　【点评】SPH8216（TK216）注射液是一种first-in-class小分子药物，具有抑制尤文氏肉瘤细胞增殖、促进细胞凋亡的肿瘤治疗效果。在美国进行的该项目治疗复发或难治性尤文氏肉瘤患者的临床研究中，该项目表现出良好的耐受性和安全性。FDA已授予该项目孤儿药称号,并批准该项目获得快速审批通道资格。2020年10月，FDA授予该项目治疗尤文氏肉瘤儿童罕见病资格。

　　4月28日，医药魔方讯，4月27日，CDE官网显示爱思迈生物CD20/CD3双特异性抗体EX103注射液临床试验申请获得NMPA受理。EX103利用爱思迈生物四链双特异性抗体平台ExMab开发，特点是在两条重链上分别引入负电荷或正电荷的突变位点，使得两条链结通过静电吸引。同时，解决了轻链与重链错配问题，使得正确装配的双特异性抗体纯度接近95%。爱思迈生物的EX103是国内第4个申报临床的CD20/CD3双特异性抗体。此前，罗氏有2款，再鼎有1款已经申报临床。
　　【点评】国内企业，诺诚健华、嘉和生物、博槿生物也布局了CD20/CD3双抗，目前处于临床前开发阶段。

　　4月27日，新浪医药讯，4月26日晚间，智飞生物实控人蒋仁生及其一致行动人蒋喜生，分别减持1641.1万股与100万股，减持比例分别为1.03%和0.06%，合计为1.09%。当日智飞生物的每股为203元，以此计算，减持金额分别为33.31亿元和2.03亿元。公告显示，本次减持后，实控人蒋仁生持股数降至8.02亿股，持股比例降至50.11%。据资本邦统计，在2年前（2019年）4月份，蒋仁生持股数还有8.66亿股，当时持股比例为54.13%。这两年时间，蒋仁生减持股份比例为达4%。而这两年，智飞生物的股价一路上扬，2019年4月以来，智飞生物股价暴涨194%。
　　【点评】就在4月20日，智飞生物发布2020年年报及2021年一季报，2020年实现营业收入151.9亿元，同比增长43.5%；实现归属于母公司净利润33.0亿元，同比增长39.5%。2021年一季度实现营业收入39.3亿元，同比增长49.0%，实现归属于母公司净利润9.4亿元，同比增长81.7%。

　　4月21日，Insight数据库讯，4月19日，CDE官网显示，扬子江4类仿制药“瑞戈非尼片”申报上市（受理号：CYHS2101075），为国内首家报上市的仿制药。其适应症为：结直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌。瑞戈非尼是一种新型口服多激酶抑制剂，是拜耳公司继索拉菲尼以后开发的新一代口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。瑞戈非尼除了能够抑制KIT和PDGFRA激酶靶点以外，还能作用于RET、BRAF、RAF1、VEGFR、FGFR、PDGFRP等靶点。瑞戈非尼能够阻断促进肿瘤生长的多种酶，通过作用于肿瘤细胞、内皮细胞和外周细胞的多个激酶抑制肿瘤形成、血管新生和肿瘤微环境形成。
　　【点评】根据Insight数据库显示，瑞戈非尼自2012年上市以来（除了2016年以外）全球销售额逐年攀升，2019年销售额达到458百万美元。

　　4月21日，新浪医药讯，4月20日，强生发布2021年第一季度业绩报告，销售额223亿美元，较去年同期强劲增长7.9%。美国市场销售额111.11亿美元，增长3.9%；国际市场销售额112.1亿美元，增长12.2%。在排除收购、资产剥离、汇率转换的净影响之后，基于业务经营，全球销售增长3.9%，美国销售增长8.2%，国际销售增长6.0%。摊薄每股收益为2.32美元，较去年同期增长6.9%；调整后的摊薄每股收益为2.59美元，较去年同期增长12.6%。
　　【点评】制药业务方面，按疾病领域划分，免疫学销售额39.14亿美元（增长5.5%）、肿瘤学销售额35.7亿美元（增长14.6%）、神经科学销售额17.21亿美元（增长1.6%）、感染性疾病销售额10.07亿美元（增长7.1%），肺动脉高压销售额8.61亿美元（增长13.7%），而心血管&代谢&其他销售额11.27亿美元（降低4.1%）。