中国行业发展报告

　　11月3日，医药魔方讯，11月2日，康方生物宣布，新型肿瘤免疫治疗药物AK112（PD-1/VEGF双特异性抗体）获得CDE批准，开展单药或联合化疗新辅助/辅助治疗可切除非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究。AK112是率先进入III期临床研究阶段的全球首创双特异性抗体药物。该研究是一项开放性、多中心、随机的II期临床试验，旨在评估对于可切除的NSCLC患者，手术前AK112单药或联合化疗新辅助/辅助治疗是否可以改善手术病理缓解率。AK112是基于康方生物TETRABODY技术设计的PD-1/VEGF双抗，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的结合，以及VEGF与VEGF受体的结合。PD-1抗体与VEGF阻断剂的联合疗法已在多种瘤种（如肾细胞癌、非小细胞肺癌和肝细胞癌）中显示出强大的疗效。鉴于VEGF和PD-1在肿瘤微环境中的共表达，与联合疗法相比，AK112作为单一药物同时阻断这两个靶点，可能会更有效地阻断这两个通路，从而增强抗肿瘤活性。
　　【点评】肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症之一，其中约85%为NSCLC，约30%的患者初诊时为可切除的早中期NSCLC。多项临床研究结论显示，新辅助免疫疗法在早期NSCLC的综合治疗中可发挥重要作用，且不良反应可控，对手术延迟较少。

　　11月1日，Insight数据库讯，10月29日，百济神州登记启动了HER2双抗Zanidatamab（研发代号：ZW25）的3期临床，针对不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性胃食管腺癌（GEA）。这是首个进入3期临床阶段的HER2双抗。这是一项随机、开放全球多中心3期临床，旨在比较Zanidatamab联合化疗、联合或不联合替雷利珠单抗与曲妥珠单抗联合化疗的疗效。试验的主要研究者为北京肿瘤医院的沈琳教授，主要终点为BICR根据RECIST1.1评估的PFS和OS，国内计划招募230人，全球计划招募1149人。
　　【点评】目前，据Insight数据库，全球范围内尚无其他HER2双抗进入3期临床。不过康宁杰瑞也已经在10月21日递交了其HER2双抗KN026二线治疗胃及胃食管结合部腺癌3期注册临床的临床试验申请。

　　10月25日，医药观澜讯，10月25日，上海和誉生物医药科技有限公司（以下简称“和誉医药”）宣布，其自主研发的口服FGFR2/3高选择性抑制剂ABSK061获得美国FDA临床研究许可，即将开展针对实体瘤的首次人体1期临床试验。成纤维细胞生长因子受体（FGFR）在肿瘤细胞生长、存活、转移以及肿瘤血管生成中起着至关重要的作用。研究表明，FGFR基因的突变、易位、融合、重排及其它异常与多种肿瘤的生长有着紧密的关系。根据新闻稿，首代泛FGFR抑制剂已在针对多种携带FGFR2/3变异的肿瘤中展现出临床疗效，并在全球范围内逐步获批上市，但安全窗及药效受限于FGFR1抑制相关副作用。
　　【点评】ABSK061是和誉医药独立自主研发的一款新一代口服、高活性、高选择性小分子FGFR2/3抑制剂，和誉医药拥有其全球知识产权。通过降低对FGFR1的抑制以及保持对FGFR2/3的高活性，ABSK061有望成为第二代FGFR抑制剂，并在临床上取得更好的安全窗及疗效，以及拓展用于治疗非肿瘤适应症。

　　10月25日，医药观澜讯，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，甘李药业创新型治疗用生物制品GZR18已获得多项临床试验默示许可，拟开发用于：肥胖或超重、2型糖尿病。公开资料显示，这是甘李药业自主研发的胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂类药物，拟开发为每周注射一次。GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢。同时，它还能够能起到延缓胃排空和抑制食欲的效果。
　　【点评】除了常见的用于2型糖尿病外，全球已有GLP-1药物获批肥胖及超重适应症，证明GLP-1可以引起食欲下降、减慢胃排空速度、以及增加饱腹感等效应，进而达到降低食物摄入量以减轻体重的效果。

　　10月25日，医药魔方讯，10月24日，泽璟制药发布公告，称其ZG005粉针剂的临床试验申请获得药监局受理，用于治疗实体瘤。ZG005是重组人源化抗PD-1/TIGIT双特异性抗体粉针剂，为创新型肿瘤免疫治疗生物制品，注册分类为1类，有望用于治疗多种实体瘤。目前全球范围内尚未有同类机制药物获批上市。ZG005拥有双靶向阻断PD-1和TIGIT的作用，既可以通过有效阻断PD-1与其配体PD-L1的信号通路，进而促进T细胞的活化和增殖；又可以有效阻断TIGIT与其配体PVR等的信号通路，促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生两个靶点被同时阻断后的协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。临床前研究结果显示，ZG005具有显著且长效的抗肿瘤作用，疗效优于单药（抗PD-1抗体或抗TIGIT抗体）及联合给药；ZG005在非人灵长类动物中显示出药物半衰期等方面优良的药代动力学特征及良好的安全性特征。ZG005有望成为治疗实体瘤的肿瘤免疫创新型生物制品。
　　【点评】目前，国内已有2家企业申报了同靶点药物，分别是信达生物和默沙东，其中默沙东已经推进至Ⅲ期临床。

　　10月21日，美通社讯，10月20日，百济神州与Nanolek宣布，百悦泽（泽布替尼）已获得俄罗斯卫生部批准，用于治疗既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤成人患者。百济神州和Nanolek已签署独家分销协议，Nanolek有权在俄罗斯联邦商业化百悦泽。百悦泽在俄罗斯用于治疗MCL的上市许可是基于两项单臂临床试验的结果。在这两项试验中，由独立审查委员会（IRC）根据2014 Lugano分类标准评估的百悦泽总缓解率（ORR）为83.7%，ORR定义为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）率的总和。
　　【点评】在118例既往接受过至少一种治疗的MCL患者中，在接受百悦泽治疗后，36例患者（31%）患者出现严重不良反应，其中最常见不良事件为感染性肺炎（11%）和出血（5%）。8例患者（7%）因试验期间出现的不良反应而终止治疗，其中最常见的不良事件为感染性肺炎（3.4%），1例患者（0.8%）由于不良反应减少用药剂量。

　　10月21日，美通社讯，10月11日和10月18日，和黄医药开发的用于治疗急性缺血性脑卒中的SHPL-49注射液分别获得NMPA（中国国家药品监督管理局）和FDA（美国食品药品监督管理局）的临床试验许可，该药物对急性缺血性脑卒中具有神经保护作用。脑卒中是全球第二大致死性疾病，也是单病种致残率最高的疾病，给社会、政府及家庭带来了巨大的负担。中国是全球脑卒中第一大国，脑卒中在中国是导致死亡和成人残疾的主要原因之一，每5位死亡者中至少有1人死于脑卒中，死亡人数约占全球因脑血管病死亡的1/3。我国现有脑卒中患者约1300万，每年将新增脑卒中病例约250万例，对国家医疗支出产生了巨大的影响。
　　【点评】脑卒中按病理分类可分为缺血性脑卒中（cerebral ischemic stroke, CIS）和出血性脑卒中（cerebralhemorrhagic stroke），其中，缺血性脑卒中发病率约占脑卒中患者总数的69.6%～70.8%，年复发率高达17.7%。

　　10月21日，新浪医药讯，罗欣药业发布公告称，其下属子公司山东罗欣于近日收到国家药品监督管理局核准签发的盐酸纳美芬注射液、克林霉素磷酸酯注射液《药品注册证书》。纳美芬为阿片拮抗剂，是纳曲酮的6-亚甲基类似物。盐酸纳美芬注射液用于完全或部分逆转阿片类药物的作用，包括由天然的或合成的阿片类药物引起的呼吸抑制。克林霉素磷酸酯注射液主要适用于敏感菌引起的感染性疾病，包括：下呼吸道感染、皮肤和皮肤软组织感染、妇科感染、腹腔内感染、败血症、骨和关节感染等。
　　【点评】根据IQVIA数据，2020年度盐酸纳美芬注射液的全球规模为1.34亿美元（以出厂价计算），国内市场规模为12.92亿人民币（以招标价计算）；2020年度克林霉素磷酸酯注射剂的全球规模为1.63亿美元（以出厂价计算），国内2020年市场规模为6.97亿人民币（以招标价计算）。

　　10月13日，医药观澜讯，根据和誉医药（Abbisko）近日公告，该公司将于10月13日在港交所正式上市。和誉医药是一家临床阶段的生物医药公司，致力于发现及开发创新且差异化的小分子肿瘤疗法。公开信息显示，此次和誉医药在港交所上市，基石投资者有LAV、UBS基金、Lake Bleu Prime、OrbiMed基金、Aranda、Hudson Bay、Vivo基金等。根据招股章程，和誉医药此次IPO所得款项净额，拟用于以下用途：约19.7%用于核心候选产品ABSK011临床开发及未来的研发、商业化等；约32.6%用于核心候选产品ABSK091（AZD4547）临床开发及未来的研发、商业化等；约28.0%用于公司其他临床阶段产品及管线的候选产品；约8.4%用于临床前研究，包括持续开发的研发平台及研发新型临床前候选药物。
　　【点评】和誉医药成立于2016年，创始人兼首席执行官为徐耀昌博士，另两位联合创始人为喻红平博士和陈椎博士。自成立以来，该公司已建立由14个专注于肿瘤学的候选药物组成的管线，包括5种处于临床阶段的候选药物。这些产品主要为注重小分子肿瘤精准治疗及小分子肿瘤免疫治疗领域的候选药物，拟开发用于非小细胞肺癌（NSCLC）、肝细胞癌（HCC）、尿路上皮癌（UC）、胃癌（GC）等多个瘤种。

　　10月12日，Insight数据库讯，10月11日，恒瑞医药宣布，子公司瑞石生物研发的SHR0302碱软膏治疗特应性皮炎的双盲、赋形剂对照、II/III期无缝适应性设计临床研究RSJ10431研究（MARBLE23）中，II期临床研究所探索的碱软膏剂量0.5%、1.0%以及2.0%均达到方案预设的有效终点指标。研究结果显示，接受外用一天两次0.5%、1.0%或2.0%的SHR0302碱软膏治疗的患者达到湿疹面积和严重程度指数（EASI）总分较基线变化的百分比显著高于赋形剂组。
　　【点评】这是国内首款进入临床试验的外用JAK1抑制剂国产创新药。针对SHR0302，恒瑞口服、外用双剂型研发并进，片剂也已经进入了III期临床，且被CDE授予了突破性疗法认定。截至目前，SHR0302相关项目累计已投入研发费用约为3.4955亿元。

　　10月12日，新浪医药讯，10月11日，云南沃森生物发布公告称，公司及其子公司玉溪沃森生物自主研发的ACYW135群脑膜炎球菌多糖结合疫苗于近日收到了由广西伦理审查委员会签发的开展Ⅲ期临床试验的伦理审查意见书，标志着该疫苗进入Ⅲ期临床试验阶段。审查意见为：经审查讨论，作出“同意”的审查意见，相关资料的修改符合伦理要求，同意在本项目中使用。四价流脑结合疫苗于2012年9月申报临床研究，并于2015年1月获得了《药物临床试验批件》，开始进入临床研究阶段。本疫苗属于预防用生物制品，适用于婴幼儿及以上人群预防A群、C群、Y群和W135群脑膜炎球菌感染引起的流行性脑脊髓膜炎等脑膜炎球菌疾病。目前，全球四价流脑结合疫苗的生产厂家包括赛诺菲-巴斯德、GSK和辉瑞，国内暂无本土企业有该产品生产上市。
　　【点评】公司在流脑疫苗领域有较大的优势，目前，公司已有3个流脑疫苗产品（包括A群C群脑膜炎球菌多糖疫苗、A群C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗和ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗）上市销售。

　　9月28日，Insight数据库讯，9月27日，CDE官网显示，绿叶制药子公司博安生物的LY05008获批临床。这是一款度拉糖肽生物类似药，用于治疗2型糖尿病。GLP-1受体激动剂是近年糖尿病领域高速增长的新动力，市场规模已经接近胰岛素产品的一半。其价格远高于胰岛素，在临床应用范围也不断拓宽，具有巨大的市场空间。度拉糖肽（Trulicity，度易达）是礼来开发的一款每周注射一次的胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，自2014年获批上市，已成为目前全球销售额最高的一款GLP-1受体激动剂类降糖药，2020年销售额高达50.7亿美元。除了被批准用于治疗2型糖尿病，Trulicity于2020年被FDA批准用于降低2型糖尿病成人患者主要不良血管事件（MACE）的发生风险，这些糖尿病患者患有心血管（CV）疾病或存在多种心血管风险因素。
　　【点评】在国内，礼来的度易达在2019年2月获批上市，根据Insight数据库，目前尚未有生物类似药申报上市，总体竞争较为缓和。仅2款生物类似药启动临床，首款是来自信立泰的SAL015，于2020年8月启动临床；第2款来自乐普生物。博安生物仅次于这两家，已经获批临床。

　　9月28日，医药观澜讯，今日，中国国家药监局（NMPA）公示显示，恒瑞医药申报的普瑞巴林缓释片已经在中国获批上市。公开资料显示，普瑞巴林是一种镇痛药，恒瑞医药申请的是普瑞巴林缓释片，属于2.2类新药。普瑞巴林（pregabalin）是一种神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的类似物，原研药物由辉瑞（Pfizer）开发。它可通过结合并抑制电压依赖性钙通道的α2-σ亚基蛋白，减少神经末梢的去极化与钙离子内流，进而抑制L-谷氨酸等兴奋性神经递质的释放。这些兴奋性神经递质的释放与惊厥，疼痛和焦虑相关。
　　【点评】原研药普瑞巴林已在全球范围内获批多个适应症，包括糖尿病周围神经病变、带状疱疹后神经痛、纤维肌痛综合征、脊髓损伤所致神经痛，以及作为辅助疗法治疗成人患者的部分癫痫发作等等多种疾病。在中国，辉瑞的普瑞巴林胶囊已获批上市。此外，还有多款普瑞巴林胶囊仿制药和普瑞巴林口服溶液获批。

　　9月28日，新浪医药讯，9月27日，恒瑞医药发布公告称，其子公司盛迪亚生物收到国家药监局核准签发关于贝伐珠单抗注射液的《药品补充申请批准通知书》，在已获批适应症，转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌的基础上，增加复发性胶质母细胞瘤的适应症。贝伐珠单抗是一种人源化抗VEGF单克隆抗体，由中外制药和罗氏的子公司基因泰克合作开发，最早于2004年由美国食品药品监督管理局批准上市，商品名为Avastin（安维汀），目前已在中国和全球多个国家上市销售。公司贝伐珠单抗注射液（商品名：艾瑞妥）已于2021年6月获批上市，适应症为转移性结直肠癌和晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌。
　　【点评】除安维汀及艾瑞妥外，国内目前有3个贝伐珠单抗注射液获批上市，分别为2019年12月获批的安可达（齐鲁制药）、2020年6月获批的达攸同（信达生物）和2021年4月获批的博优诺（山东博安生物）。同时，国内多家企业的同类产品已向国家药品监督管理局递交上市申请，目前状态为“在审评审批中”，包括绿叶制药、贝达药业、百奥泰、东曜药业、复宏汉霖、正大天晴等。

　　9月23日，医药观澜讯，中国国家药监局药品审评中心（CDE）最新公示，荣昌生物1类新药注射用RC118获得临床试验默示许可，拟开发用于：Claudin18.2表达阳性的局部晚期不可切除或转移性恶性实体瘤。公开资料显示，RC118是一款靶向Claudin18.2的抗体偶联药物（ADC），这也是荣昌生物继RC48（维迪西妥单抗）、RC88、RC108之后，开发的第4款ADC疗法。
　　【点评】Claudin蛋白是紧密连接（tight junction）分子，它的功能主要是调节屏障结构的渗透性。Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织特异性的蛋白，正常生理状态下仅在胃粘膜上已分化的上皮细胞中表达。研究发现，在许多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等肿瘤中，Claudin18.2却呈现高表达的现象。这一特异性表达的特点使Claudin18.2成为了研究人员开发实体瘤免疫疗法的一个理想靶点。

　　9月23日，医药观澜讯，中国国家药监局药品审评中心（CDE）公示显示，贝海生物申报的2.2类新药BH002注射液获得一项临床默示许可。公开资料显示，BH002属于第三代紫杉烷类衍生物，本次获批临床拟开发用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。根据贝海生物新闻稿，卡巴他赛属于第二代紫杉烷类抗肿瘤药物，最早由赛诺菲（Sanofi）公司开发，目前还未在中国上市。贝海生物开发的BH002是卡巴他赛改良型新药，属于第三代紫杉烷类衍生物。临床前研究数据显示，BH002可显著提高抗肿瘤活性及临床安全性，具有极好的临床转化前景，有望提高患者的生存率，改善患者生活质量。2021年3月，BH002已获得美国FDA的临床试验许可。本次在中国，BH002注射液获批的临床研究适应症为“用于治疗接受过多西他赛治疗方案的转移性去势抵抗性前列腺癌”。这是一项1期临床试验，将在中国晚期实体瘤患者中开展安全性、耐受性及药代动力学研究，以评估BH002注射液在晚期实体瘤患者中的安全性，并初步评估其临床疗效。
　　【点评】贝海生物是一家处于临床阶段的生物医药企业，致力于开发以患者为中心、临床需求未满足的肿瘤创新药。截止目前，该公司已建立了包括10余个差异化创新药物的研发管线。2021年7月，贝海生物刚宣布完成了近亿元人民币新一轮融资，由国中资本、北京亦尚汇成、嘉兴金琥、珠海科创投等机构共同参与投资。

　　9月22日，Insight数据库讯，9月17日，百奥泰发布公告宣布终止发行H股股票，结束第二次港股上市之旅。百奥泰于2020年8月24日首次向香港联交所递交了发行上市申请，并于2020年8月24日在香港联交所网站刊登了上市申请资料。2021年3月23日，因前次申请资料到期，百奥泰再次向香港联交所重新递交了发行上市申请，并于2021年3月23日在香港联交所网站刊登了本次发行上市的申请资料。截至公告发布日，香港联交所尚未通知百奥泰举行上市聆讯。百奥泰公告称，鉴于公司目前经营情况，经审慎研究，公司第一届董事会第二十八次会议审议通过了《关于公司终止发行H股股票并在香港联合交易所上市的议案》，同意公司终止发行H股股票并在香港联交所上市的申请。
　　【点评】根据3月份百奥泰公开的招股书，百奥泰已经在肿瘤免疫领域发力，今年以来已经推动了多款抗体药物的开发。仅统计原研产品，Insight数据库显示其今年有3款单抗首次获批临床，包括OX40单抗BAT6026和两款TIGIT单抗BAT6021和BAT6005；2款单抗首次启动临床，包括HER2单抗BAT1006和CTLA4单抗BAT4706。首款双抗BAT7104（PD-L1/CD47）8月份已经申报临床，临床前管线还有6款未公布靶点的双抗药物。

　　9月18日，新浪医药讯，君实生物发布公告称，美国食品药品监督管理局（以下简称“FDA”）于近日扩大埃特司韦单抗（etesevimab，JS016/ LY-CoV016）1400毫克及巴尼韦单抗（bamlanivimab，LY-CoV555）700毫克双抗体疗法（以下简称“双抗体疗法”）的紧急使用授权范围，新增用于特定人群暴露后预防以防止新型冠状病毒感染。本次紧急使用授权扩大范围后，双抗体疗法新增用于12岁及以上的高风险人群，包括未完全接种COVID-19疫苗或预期完全接种疫苗后无法产生足够的免疫应答，且其已暴露于新型冠状病毒感染者或处于高暴露风险的机构环境（包括疗养院或监狱）中的人群。
　　【点评】2021年2月，双抗体疗法已获得FDA的紧急使用授权用于治疗伴有进展为重度新型冠状病毒肺炎及/或住院风险的12岁及以上轻中度COVID-19患者。

　　9月16日，医药观澜讯，赛生药业宣布，已与Tarveda Therapeutics达成合作与许可协议，将作为后者独家合作伙伴在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门及台湾地区）开发、生产和商业化新型小分子偶联药物产品组合。该产品组合由PI3K抑制剂、HSP90结合构成，目前处于临床前研究阶段。根据协议，赛生药业将向Tarveda公司支付一笔首付款，并有权对后者进行股权投资。Tarveda公司将有资格就开发、批准及商业销售关键阶段向赛生药业收取里程碑付款，以及根据许可产品组合在大中华区的销售净额收取特许权使用费。
　　【点评】磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）通路参与细胞的生长、存活和代谢，并且其异常活化发生在不同的实体肿瘤和血液癌症中，包括惰性非霍奇金淋巴瘤的所有亚型。连接体与热休克蛋白90（HSP90）是一种分子伴侣蛋白，可在各种实体瘤癌症的恶劣肿瘤环境中高度活化，但在正常组织中仍处于相对休眠状态。

　　9月14日，新浪医药讯，海正药业发布公告称，海正药业已于2021年9月13日收到国家药品监督管理局核准签发的门冬胰岛素注射液《药品注册证书》，正式获批生产，用于治疗糖尿病。门冬胰岛素注射液适应症为用于治疗糖尿病，2020年，门冬胰岛素注射液全球销售额约为74.39亿美元，其中国内市场销售额约2.13亿美元。截至目前，海正药业在门冬胰岛素注射液研发项目上已投入约1.45亿元。
　　【点评】门冬胰岛素是一种速效的人胰岛素类似物，为控制需要胰岛素治疗的糖尿病患者进餐引起的高血糖而设计，其降血糖作用是通过门冬胰岛素分子与肌肉和脂肪细胞上的胰岛素受体结合后，促进葡萄糖吸收，同时抑制肝糖元释放来实现，与可溶性人胰岛素相比，皮下吸收速度更快。