中国行业发展报告

　　12月24日，医药观澜讯，12月22日，必贝特医药宣布，其在研CDK4/6抑制剂BEBT-209联合氟维司群治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌的3期临床试验申请已获中国国家药监局药品审评中心（CDE）批准。该研究将以中国医学科学院肿瘤医院作为牵头单位，由徐兵河院士团队领衔。BEBT-209是必贝特医药自主研发的一款在研CDK4/6抑制剂。根据必贝特医药官网资料，BEBT-209的设计旨在通过降低CDK6抑制活性和提高CDK4的选择活性，减少CDK6抑制导致的血液系统和免疫抑制毒性，使药物可能更加安全有效。
　　【点评】根据世界卫生组织（WHO）最新报道，2020年乳腺癌已取代肺癌成为全球发生率最高的恶性肿瘤。在所有乳腺癌患者中激素受体阳性占75%-80%，其中HR+/HER2-乳腺癌患者高达65%-70%。目前，CDK4/6抑制剂已成为HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗方案。三阴乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌的15-20%，目前化疗仍作为治疗转移性TNBC的基础。虽然TNBC对化疗敏感，但患者容易复发和耐药，因此急需新的治疗选择。

　　12月14日，美通社讯，博奥信生物与浩鼎生技签订独家许可协议，授权浩鼎生技BSI04702（一种人源化抗TROP2单克隆抗体）的全球开发和商业化权益（除中国大陆、中国香港、中国澳门外）。此协议将授予浩鼎生技针对BSI04702相关抗体偶联药物及其他衍生产品进行临床前及临床开发、注册、商业化的许可。根据协议条款，浩鼎生技将向博奥信支付包括预付款、开发里程碑付款以及未来产品销售提成在内的许可费用。该协议具体条款尚未披露。
　　【点评】BSI04702是通过博奥信专有SynTracer抗体内吞筛选平台筛选获得。SynTracer平台可以开展高通量抗体内吞筛选排序，从而确保获得具有极高内吞活性的候选抗体，这类抗体是开发下一代ADC药物的关键载体。

　　12月14日，贝多财经讯，12月13日，雍禾医疗（HK:02279）在港交所挂牌上市。本次上市，雍禾医疗在全球发售9442.4万股股份，其中香港发售股份4721.2万股，国际发售股份4721.2万股，另有15%超额配股权。值得一提的是，雍禾医疗在香港公开发售获约160.06倍认购。按照发售价每股15.80港元计算，假设超额配股权未获行使，雍禾医疗将收取的全球发售所得款项净额估计约为13.567亿港元。
　　【点评】据了解，雍禾医疗最早可追溯于2005年创立的雍禾植发，雍禾医疗则成立于2010年。2017年，中信产业基金斥资3亿元入股雍禾医疗，成为雍禾医疗的主要股东。时至今日，中信产业基金（中信证券）仍是前者的第一大机构股东。本次IPO，雍禾医疗引入10家知名基石投资者，包括NCC Fund、清池资本、Hudson Bay、礼来亚洲、易方达、WT Capital等，合共认购约7.55亿港元的股份，占雍禾医疗本次发行股份的49.98%份额。

　　12月14日，医药魔方讯，12月12日，腾盛博药发布公告，称已收到美国FDA的通知，要求暂停在健康受试者中评估BRII-732安全性的I期临床研究。BRII-732是由腾盛博药开发的一款人类免疫缺陷病毒（HIV）-1核苷逆转录酶易位抑制剂（NRTTI），属于islatravir的专利前药，用于HIV感染治疗。FDA的叫停主要基于默沙东在研药物islatravir（核苷逆转录酶易位抑制剂）相关的临床研究。该暂停决定目的是让FDA更充分地了解该分子的安全性。BRII-732的I期临床研究之前正在进行中，在被要求暂停之前未观察到任何严重的安全信号。
　　【点评】2021年11月18日，由于在随机接受islatravir+MK-8507（非核苷逆转录酶抑制剂）的受试者中观察到总淋巴细胞和CD4+ T细胞计数下降，默沙东宣布终止II期IMAGINE-DR（MK-8591-013）研究。经外部数据监测委员会（eDMC）审查确定，这一现象与ISL+MK-8507联合治疗有关，接受最高剂量MK-8507（200mg和400mg）的研究臂中的下降幅度最大。此后不久，12月6日，默沙东宣布暂停两项III期IMPOWER 22 （MK-8591-022） 和IMPOWER 24 （MK-8591-024） 临床研究受试者入组工作。这两项研究均旨在评估其在研、每月口服1次核苷逆转录酶易位抑制剂islatravir （ISL，MK-8591）用于HIV-1感染高危人群的暴露前预防 （PrEP）的疗效。

　　12月6日，新浪医药讯，12月5日，贝达药业发布公告称，公司申报的BPI-361175片药品临床试验申请已获得美国FDA批准，拟用于治疗携带EGFRC797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。BPI-361175是一个由贝达药业自主研发的拥有完全自主知识产权的新分子实体化合物，是一种新型强效、选择性的第四代表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）口服小分子抑制剂，拟用于治疗携带EGFRC797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。
　　【点评】2021年2月，公司取得国家药品监督管理局关于BPI-361175片的《药物临床试验批准通知书》。2021年8月，国内I期临床研究第一例受试者成功入组，完成首次给药，临床研究顺利推进中。截至本公告披露日，国内外针对携带EGFRC797S突变的药物均处于临床前或早期临床阶段，尚无药物上市。

　　12月6日，新浪医药讯，12月5日，奥赛康发布公告称，其全资子公司江苏奥赛康于近日收到国家药品监督管理局下发的ASKC202片新药临床试验申请《受理通知书》。ASKC202片是具有自主知识产权的1类新药，是一种强效、高选择性的口服小分子c-MET抑制剂。多种癌症中出现MET基因改变或蛋白异常表达现象，包括非小细胞肺癌、胃癌、肝细胞癌等。MET通路异常激活引起MET基因扩增、蛋白过表达或基因突变，除了作为原发驱动致癌因素，MET过量激活与其它靶向疗法的耐药机制相关，其中最主要的为EGFR抑制剂的旁路耐药，5%～22%EGFR抑制剂耐药非小细胞肺癌患者出现MET基因扩增。靶向c-MET已成为肿瘤治疗领域的研发热点，国际上批准了两款高选择性MET抑制剂，分别是默克公司开发的tepotinib和诺华公司开发的capmatinib，目前国内仅有和记黄埔的沃利替尼片于2021年6月获批上市。
　　【点评】ASKC202作为靶向c-MET的小分子抑制剂，已在一系列临床前肿瘤模型中证明了其活性，有望为c-MET通路异常肿瘤患者提供新的治疗选择。目前上市的高选择性MET抑制剂均用于治疗MET14外显子跳跃突变的非小细胞肺癌，尚没有药物获批用于EGFRTKI耐药c-MET扩增型肿瘤患者。ASKC202项目将与本公司三代EGFR抑制剂ASK120067联合，用于一代EGFR抑制剂耐药的T790M阴性患者，以及用于三代EGFR抑制剂耐药的患者，进一步拓展非小细胞肺癌的目标人群，使更多的患者获益。

　　12月6日，药明康德讯，近日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA已授予15价肺炎球菌结合疫苗Vaxneuvance的补充生物制品许可申请（sBLA）优先审评资格，用于帮助6周至17岁儿童预防侵袭性肺炎球菌导致的疾病。肺炎球菌疾病是由肺炎链球菌感染引起的疾病，对儿童的影响与成人不同，2岁以下儿童特别容易感染肺炎球菌。某些肺炎球菌血清型对儿童危害更大，包括血清型22F、33F和3，它们占5岁以下儿童所有侵袭性肺炎球菌疾病病例的四分之一以上。
　　【点评】Vaxneuvance是一款15价肺炎球菌结合疫苗，由与CRM197载体蛋白结合的肺炎链球菌血清型1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F、22F、23F和33F纯化荚膜多糖组成。Vaxneuvance已经获得FDA批准，在18岁以上成人中，用于预防由疫苗中所含肺炎链球菌血清型引起的侵袭性疾病。Vaxneuvance此前获得了美国FDA授予的突破性疗法认定，用于在6周至18岁儿科患者中预防侵袭性肺炎球菌疾病。

　　12月3日，医药魔方讯，12月2日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）网站公示显示，康辰药业提交的特立帕肽注射液的境外生产药品注册临床试验获得CDE受理。2020年4月21日，康辰药业与泰凌医药达成合作协议，获得后者持有的两项骨科药物资产的商业权益，包括密盖息注射剂及鼻喷剂（鲑鱼降钙素）、Bonsity注射剂（特立帕肽生物类似药）。这两款药物均用于治疗骨质疏松。Bonsity这款药物是由Pfenex公司开发，泰凌医药于2018年从Pfenex获得Bonsity在中国大陆、中国香港、新加坡、马来西亚和泰国的权益。康辰生物通过与泰凌医药合作获得了Bonsity在上述区域的商业化、推广、营销等永久独家商业化权益。因此，康辰药业此次是按进口药物注册分类提交的特立帕肽生物类似药药品注册临床试验申请。
　　【点评】骨质疏松症是一种系统性骨骼疾病，表现为全身不同程度的骨密度降低、骨组织微结构改变和骨质量下降，从而导致骨强度下降，会引起非重力创伤下的骨折风险增加。从发病机制上看，成人正常骨代谢要依赖于骨形成（成骨细胞介导）和骨吸收（破骨细胞调节）之间的平衡，当骨形成降低以及/或者骨吸收亢进时，骨的代谢就会失衡，从而引起骨量丢失，诱发骨质疏松。因此市场上用于治疗骨质疏松的药物也主要分为钙补充剂（钙剂、维生素D）、骨吸收抑制剂（包括双磷酸盐、降钙素等）、骨形成促进剂（西那卡塞、特立帕肽等）、中成药等类别。

　　12月3日，医药观澜讯，12月2日，中国国家药监局（NMPA）公示显示，复宏汉霖申报的贝伐珠单抗生物类似药HLX04的上市申请已获得批准。根据复宏汉霖早前发布的新闻稿，该产品此次获批的上市申请，针对适应症为：晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌以及转移性结直肠癌患者的治疗。公开资料显示，HLX04为复宏汉霖按照《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》开发的贝伐珠单抗生物类似药，可用于晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌以及转移性结直肠癌等疾病的治疗。该公司针对HLX04与原研产品开展了多项头对头比对研究，包括质量对比研究、非临床相似性研究、临床1期和临床3期研究等。研究结果证明，HLX04在质量、安全性和有效性方面与原研产品均高度相似。
　　【点评】贝伐珠单抗是一种人源化单克隆抗体IgG1，属血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂。VEGF是肿瘤血管生长中所必需的一种蛋白质，贝伐珠单抗通过与VEGF结合，抑制VEGF与其受体（VEGFR）结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。原研产品罗氏（Roche）安维汀自2004年获批上市以来，已在全球范围内获批治疗结直肠癌、乳腺癌、脑癌、肾癌、宫颈癌、卵巢癌、非鳞状非小细胞肺癌等多种癌症。

　　12月3日，医药观澜讯，近日，宝船生物宣布，其自主研发的BC006单抗注射液1期临床试验完成首例患者给药。BC006是一款抗CSF-1R抗体，本次启动的1期临床旨在评估该药治疗腱鞘巨细胞瘤以及其它晚期实体瘤的安全性和耐受性。CSF-1R的中文全称是巨噬细胞集落刺激因子1受体，它在髓细胞中表达，是肿瘤微环境的关键免疫抑制成份。同时，CSF-1R也与炎症的发生、发展紧密相关。因此，CSF-1R已成为研究人员开发治疗肿瘤和炎症等适应症的药物靶点之一。
　　【点评】宝船生物专注于抗体药的研发和生产。BC006单抗是该公司自主研发的一款靶向CSF-1R的人源化IgG1单克隆抗体。它能够特异性靶向单核-巨噬细胞系膜表面的CSF-1R，抑制其二聚化并阻断下游细胞内信号通路活化，从而减少肿瘤微环境中免疫抑制性M2 样巨噬细胞数量，恢复巨噬细胞功能，产生抗肿瘤作用。今年3月，BC006单抗注射液治疗实体瘤的临床试验申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准。

　　11月24日，医药魔方讯，11月23日，CDE官网显示，Turning Point的TPX-0022胶囊临床试验申请获药监局批准，用于治疗MET基因变异的局部晚期或转移性非小细胞肺癌、胃癌或实体瘤。TPX-0022是一种针对MET及相关癌症信号通路SRC和CSF1R的口服多靶点激酶抑制剂。今年1月，再鼎医药与Turning Point达成合作，获得TPX-0022在大中华区开发和商业化的独家授权。同时Turning Point有资格获得2500万美元的现金预付款，最高至3.36亿美元的潜在开发、注册和销售的里程碑付款，以及特许权使用费。此前，再鼎医药获得了在大中华地区开发和商业化repotrectinib的独家授权，交易总额高达1.76亿美元。
　　【点评】MET是一种肝细胞生长因子（HGF）的酪氨酸激酶受体，基因变异（包括点突变、扩增、融合、14外显子跳跃缺失和HGF-MET自分泌环的形成）在多种癌症如非小细胞肺癌、胃癌等中存在。而SRC是一种参与MET信号通路的激酶，抑制SRC可减少或中和HGF，进而阻止信号通路的活化。靶向CSF1R可以调控肿瘤相关巨噬细胞（TAM），有利于抗肿瘤T细胞的免疫应答。

　　11月24日，美通社讯，11月22日，百济神州宣布，BGB-23339的1期临床试验完成了首例患者给药。BGB-23339是一款由百济神州科学家自主研发的在研型强效酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂。TYK2是JAK激酶家族成员之一，在多种免疫介导的疾病（如银屑病和炎症性肠道疾病）中作为细胞因子信号通路的关键调节因子发挥作用。BGB-23339是一款强效、高选择性的在研TYK2抑制剂，靶向TYK2的调节性假激酶（JH2）结构域。
　　【点评】BGB-23339的首项1期人体试验（NCT05093270）旨在评价BGB-23339的安全性、耐受性、药代动力学及初步活性。该试验预计将在澳大利亚和/或中国入组至多115例健康受试者。

　　11月24日，新浪医药讯，百济神州宣布，欧盟委员会批准百悦泽（泽布替尼）用于治疗既往接受过至少一种治疗的华氏巨球蛋白血症（WM）成人患者，或作为不适合化疗免疫治疗WM患者的一线治疗方案。该批准适用于欧盟（EU）全部27个成员国，以及冰岛和挪威。继9月获得欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）的积极意见之后，百悦泽此次获得欧盟委员会批准，是基于ASPEN试验的结果。尽管在该试验中，百悦泽未能达到与深度缓解（VGPR或更好）相关的统计学优效性的主要终点，但与伊布替尼相比，百悦泽仍展现出了临床获益及安全性优势。
　　【点评】华氏巨球蛋白血症（WM）是一种相对惰性且罕见的B细胞恶性肿瘤，表现为分泌单克隆免疫球蛋白M（IgM）的淋巴浆细胞侵犯骨髓。WM约占所有非霍奇金淋巴瘤的1%，在确诊后通常进展缓慢。该疾病通常在老年人中多发，主要在骨髓中发现，但也可能累及淋巴结和脾脏。在欧洲，WM的预估发病率约为每100万男性中7例，每100万女中4例。

　　11月18日，新浪医药讯，11月17日，康泰生物发布公告称，其和全资子公司民海生物研发的口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）近日获得国家药品监督管理局出具的《药物临床试验批准通知书》。该疫苗用于预防6周龄及以上婴幼儿感染轮状病毒导致的婴幼儿腹泻病。该产品包含了国内轮状病毒导致腹泻病的主要病毒血清型（G1、G2、G3、G4和G9），且采用Vero细胞基质培养，具有生产工艺稳定，投入产出比高等优势。
　　【点评】市场层面，轮状病毒疫苗为全球主要疫苗品种之一，分为单价疫苗和多价疫苗。目前国内上市的有兰州生物制品研究所有限责任公司的单价口服轮状病毒活疫苗，美国默克公司的口服五价重配轮状病毒减毒活疫苗（Vero细胞）。

　　11月17日，医药魔方讯，11月16日，海思科发布公告，该公司创新药HSK31679片临床申请获国家药监局受理。临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症。HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素β受体（THR-β）激动剂，通过与甲状腺激素β受体结合，影响脂代谢过程中的关键步骤，起到降低胆固醇的作用。临床拟用于治疗成人原发性高胆固醇血症。临床前研究表明，HSK31679在高胆固醇血症模型、NASH 模型中具有良好的药效作用，有较好的开发前景，将为众多高胆固醇血症 和 NASH 患者提供一种新的更优治疗选择，具有重要的临床和社会意义。
　　【点评】此前，歌礼药业THR-β激动剂ASC41已获批临床，用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。

　　11月17日，新浪医药讯，2021年11月16日，中国证监会发布公告称，按法定程序同意百济神州有限公司在科创板首次公开发行股票注册。这标志着百济神州登陆国内A股市场正式进入倒计时，全球首家在纳斯达克、港交所与上交所三地上市的生物科技企业即将诞生。根据此前百济神州招股书显示，此次拟募集资金223.45亿元。截至11月16日，百济神州港股报收232港元/股，美股报收382.37美元/ADS，公司总市值约合2300亿人民币，在生物科技投资板块中增长表现亮眼，而此次IPO的募资规模或将刷新科创板开板以来生物科技企业募资额的最高纪录。
　　【点评】值得关注的是，2021年8月，百济神州在全球研发日投资者电话会议中最新公开的产品管线与研发版图显示，百济神州正在进行的超50项临床前项目中，多个研究项目具备“同类首创”潜力；已有11款自主研发药物在内部团队的推动下进入临床或商业化阶段，包括具备差异化乃至“同类首创”潜力的候选物，如Ociperlimab（TIGIT抗体），BGB-11417（Bcl-2小分子抑制剂），BGB-10188（PI3Kδ抑制剂），BGB-A445（OX40抗体），BGB-15025（HPK-1抑制剂）和BGB-A425（TIM3抗体）等，其中多款管线正在陆续进入关键性临床阶段。通过持续构造“同类首创”、“同类最优”的竞争优势，百济神州打造了具有前瞻性、差异化的研发战略和丰富管线储备，覆盖适应症也正在从癌症向炎症/免疫学等更广泛的领域拓展，显示出后劲十足的研发竞争力。

　　11月9日，医药魔方讯，11月8日，CDE官网显示，百奥泰托珠单抗生物类似药的上市申请获国家药监局受理。托珠单抗注射液（tocilizumab）由Chugai Pharmaceutical（罗氏公司）开发，是一种采用哺乳动物细胞（CHO）表达的人源化抗人白介素6受体（IL-6R）单克隆抗体制剂， 商品名为：雅美罗（Actemra）。托珠单抗可以通过阻断白介素6与可溶性及膜结合的白介素6受体结合，抑制白介素6的信号转导，从而减少病理性炎症反应。
　　【点评】自2009年2月起，托珠单抗陆续在欧盟、美国、日本等多个国家和地区获批上市，适应症包括：成人类风湿关节炎（RA），多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、巨细胞动脉炎（GCA）、CAR-T引起的细胞因子释放综合征（CRS）、 Castleman’s病和Takayasu氏动脉炎等。

　　11月9日，Insight数据库讯，11月8日，根据CDE官网，海思科制药3类仿制药雷诺嗪缓释片申报上市（受理号：CYHS2101986/7）。雷诺嗪由吉利德开发，是十年来FDA批准的首个治疗慢性心绞痛药物，2006年在美国获批上市，用于有症状的慢性心绞痛患者一线治疗。临床数据显示，雷诺嗪既可单药治疗、也可作为其他抗心绞痛治疗的辅助药物；对于慢性稳定型心绞痛，可以缓解症状，提高运动耐受性。与现有的抗心绞痛药不同，雷诺嗪为部分脂肪酸氧化酶抑制剂，对心率和血压无影响，能有效地缓解心绞痛，且不改变药物的其他动力学参数，提高心绞痛患者的生活质量。
　　【点评】据Insight数据库显示，雷诺嗪全球销售额在2018年达到峰值7.58亿美元，然而2019H1美国市场上仿制药入场，导致销售额断崖式下跌。

　　11月9日，Insight数据库讯，11月8日，恒瑞医药“注射用甲苯磺酸瑞马唑仑”新适应症上市申请进入在审批阶段，有望在近日获批。瑞马唑仑是由GSK公司设计、PaionAG公司开发的一种短效GABAa受体激动剂，其起效快、失效迅速，对于呼吸系统以及心血管几乎无抑制，同时通过组织酯酶代谢，代谢产物无活性，且可被氟马西尼拮抗，相比传统使用的咪达唑仑和丙泊酚具有更明显的优势。由于瑞马唑仑的游离碱不稳定，Paion公司将其开发为瑞马唑仑的苯磺酸盐。2012年，人福药业与Paion公司达成合作，获得瑞马唑仑在中国的开发权利。截止2019年7月，全球共8个国家和地区加入Paion公司的苯磺酸瑞马唑仑全球开发，其安全性和有效性等得到了国际一致认可。而甲苯磺酸瑞马唑仑是恒瑞医药在盐型筛选的过程中，在已有文献报道基础上充分考虑安全性，选择毒性更低甲苯磺酸成盐。该盐型具有更好的光学纯度和安全性，而且在水中可得到稳定的I晶型，降低成品中有机溶剂残留的风险，恒瑞医药也因上述特性获得了专利授权。
　　【点评】Insight数据库显示，目前恒瑞针对甲苯磺酸瑞马唑仑共启动了4项Ⅲ期临床，均已完成。除了已获批的胃镜诊疗镇静、结肠镜诊疗镇静这2项适应症，还包括支气管镜诊疗镇静和全身麻醉。

　　11月3日，Insight数据库讯，11月2日，扬子江药业的1类新药YZJ-1139启动大型3期临床，治疗失眠症。食欲素（Orexin）是一种由下丘脑自然产生的、主要在中枢神经系统起作用的神经肽，在调节摄食、能量代谢平衡、睡醒周期、血压等方面有广泛作用。近年来，已有研究发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用。YZJ-1139是食欲素1型和2型双重受体（OX1R and OX2R）的高效拮抗剂，通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延长睡眠时间。同时，YZJ-1139拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可达到快速起效和次日残留效应低的效果。
　　【点评】2021年5月16日在亚洲睡眠医学会第三届睡眠大会（ASSM 2021）上，扬子江公布了YZJ-1139的2期临床数据，试验数据显示，YZJ-1139通过抑制食欲素受体从而改善睡眠，可以安全有效地改善失眠患者的睡眠效率，并具有量效关系。这是国内首个完成2期临床的食欲素受体拮抗剂。YZJ-1139在2016年5月首次提交临床申请，2017年8月首次启动临床，目前已经启动8项临床。